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      云序客戶余健秀課題組m6A方向再次取得重大發現——SUMO化促進YTHDF2結合m6A修飾的mRNA影響ai癥進展
      日期:2021年06月02日    來源:
      前言
      2021年2月12日上海交通大學醫學院余健秀課題組再次攜手云序生物MeRIP-seqRIP-seq等技術在Nucleic Acids Research上發表了文章SUMOylation of YTHDF2 promotes mRNA degradation and cancer progression by increasing its binding affinity with m6A-modified mRNAs,針對YTHDF2與m6A修飾展開研究,發現YTHDF2閱讀蛋白SUMO化會影響其結合m6A修飾mRNA的能力,促進mRNA降解,從而調控ai細胞的生長。這是繼2018年余健秀課題組通過云序生物MeRIP-seq技術在Nucleic Acids Research上發表了文章SUMOylation of the m6A-RNA methyltransferase METTL3 modulates its function,以及2020年通過云序生物MeRIP技術以及microRNA測序技術在Oncogene上面發表了文章Deoxycholic acid modulates the progression of gallbladder cancer through N6-methyladenosine-dependent microRNA maturation之后又一新力作。下面我們一起來看看這篇文章的研究思路和成果。



      文章導讀
      m6A是真核生物中廣fan存在的RNA修飾,至今發現的其作用包括了調控RNA的穩定性、運輸、mRNA翻譯等。m6A修飾水平的調控離不開甲基化酶(writer)和去甲基化酶(eraser),而閱讀蛋白(reader)則通過結合受到m6A修飾的RNA對其進行調控。YTH結構域蛋白是被研究較多的m6A識別蛋白,其中YTHDF1和YTHDF3主要功能是增強mRNA翻譯效率,而YTHDF2被發現有介導RNA降解的功能。本文深入研究了YTHDF2調控mRNA降解的一種機制。
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      發表日期:2020.2.12
      發表雜志:Nucleic Acids Research
      應用技術:RIP-seq, m6A-MeRIP-seq,mRNA-seq
      文章鏈接:SUMOylation of YTHDF2 promotes mRNA degradation and cancer progression by increasing its binding affinity with m6A-modified mRNAs


      文章內容


      1. m6A閱讀蛋白YTHDF2上的SUMO化修飾

      作者通過多種SUMO化檢驗和WB, 驗證了YTHCF2閱讀蛋白在細胞內發生SUMO化修飾。并且這種SUMO化修飾主要發生在K571上,在缺氧條件下受到促進,而在H2O2處理下受到抑制。另外,這種SUMO化不影響YTHDF2的泛素化。
      圖1.png
      2. SUMO化促進YTHDF2結合帶m6A修飾的mRNA
      作者利用構建質粒轉染、RIP后點雜交實驗檢測YTHDF2結合的m6A修飾的mRNA量,通過對比YTHDF2-WT和空質粒發現YTHDF2能與m6A修飾的mRNA結合,通過對比YTHDF2-WT和YTHDF2-K571R以及對比HA-YTHDF2-SUMO和HA-YTHDF2等,發現SUMO化的YTHDF2與m6A修飾的mRNA的結合力增強。
      圖2.png

      3. YTHDF2閱讀蛋白SUMO化促進ai癥發展
      通過沉默內源YTHDF2的表達再引入外源 YTHDF2-WT和YTHDF2-K571R來調控 H1299細胞內的SUMO化YTHDF2,進行細胞實驗發現,YTHDF2的SUMO化對ai細胞的侵襲能力至關重要。異種腫liu移植實驗也證實了YTHDF2的SUMO化促進腫liu生長。
      圖3.png

      4. YTHDF2閱讀蛋白SUMO化影響基因表達
      為了進一步挖掘YTHDF2閱讀蛋白SUMO化是如何影響ai癥發展的,作者通過RIP-seq檢測與YTHDF2結合的基因,通過m6A-MeRIP-seq檢測發生m6A修飾的基因,兩部分結果聯合分析發現,在帶有m6A修飾的基因中,與YTHDF2結合的基因明顯在突變的YTHDF2-K571 R細胞中以及在YTHDF2 SUMO化yi制的細胞中結合力減弱。細胞實驗證實YTHDF2的結合會降低結合基因的表達。mRNA-seq顯示YTHDF2的結合基因在YTHDF2-K571 R細胞中表達明顯上升。GO、KEGG和GSEA分析顯示,結合YTHDF2并且在YTHDF2 SUMO化的細胞中表達也下降的基因,功能富集在生長因子活性、鳥苷酸交換因子活性等相關條目,而分析顯示在YTHDF2 SUMO化的細胞中表達上升的基因則在肺ai相關通路富集。對TCGA數據庫中的數據分析顯示,在YTHDF2高表達的患者中,SUMO1高表達與不良預后相關。
      圖4.png

      總結
      這篇文章利用RIP-seqm6A-MeRIP-seqmRNA-seq聯合分析探究了SUMO化對YTHDF2結合m6A修飾的mRNA的能力的影響和結合后對mRNA的調控,揭示了m6A閱讀蛋白YTHDF2促進ai癥發展的新機制。

      作者介紹
      上海交通大學醫學院侯國芳博士、趙嫻副研究員為該論文的共同第yi作者,余健秀研究員、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院腫liu科主任姜斌教授為共同通訊作者。
      余健秀:現任上海交通大學醫學院PI、特聘教授、博士生導師、生物化學與分子細胞學系科研副主任。余健秀研究組一直致力于從事與腫liu相關的蛋白質修飾(PTMs)和RNA修飾功能機制的研究。尤其近年來,在蛋白質修飾調控RNA修飾及代謝作用機制方面取得了一些創新性成果。


      云序m6A RNA修飾課題技術服務
      五大模塊
      1.m6A RNA修飾測序
      MeRIP-seq
      通過使用m6A抗體富集高甲基化的RNA的片段,然后結合高通量測序,在全轉錄組范圍內研究發生m6A的區域
      2.m6A RNA修飾靶基因驗證
       MeRIP-qPCR
      云序提供m6A的MeRIP-qPCR服務,可針對mRNA,lncRNA,環狀RNA等不同類型的RNA分子進行檢測,低通量驗證m6A修飾靶基因表達水平。
      3.機制互作研究
      RIP-seq/qPCR
      篩選或驗證m6A修飾直接靶點,研究m6A修飾靶基因的調控機制。
      RNA pull down -MS/WB
      篩選或驗證目標RNA互作基因或蛋白,研究相應的分子調控機制。
      雙熒光素酶實驗
      驗證兩基因互作,研究相應的分子調控機制。
      4.RNA修飾上游酶的篩選
      RNA修飾相關酶PCR芯片
      尋找上游直接調控m6A甲基化的甲基轉移酶。
      5.檢測整體m6A RNA修飾水平
      LC-MS/MS檢測整體RNA修飾水平
      精zhun高效,可以實現一次檢測,9類修飾水平檢測,一步到位。
      比色法檢測整體m6A甲基化水平
      周期短、RNA起始量小,低至200ng。
       
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